Insilico Medicine : l'IA avance dans la fibrose pulmonaire

Insilico Medicine et la progression vers la Phase III

Insilico Medicine, une entreprise de pointe dans l'utilisation de l'intelligence artificielle pour la découverte de médicaments, a franchi une étape significative en avançant vers des essais cliniques de Phase III. Cette avancée concerne un médicament innovant, identifié par des algorithmes d'IA, destiné à traiter la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Ce développement marque une transition cruciale pour le secteur, en passant des évaluations initiales de sécurité à une validation plus avancée de l'efficacité thérapeutique.

La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie dévastatrice qui entraîne une cicatrisation sévère des tissus pulmonaires, compromettant gravement la capacité respiratoire des patients. En général, le taux de survie médian après diagnostic varie entre deux et quatre ans. Le médicament en question, nommé rentosertib, agit en inhibant la kinase TRAF2- et NCK-interacting, ciblant ainsi les mécanismes sous-jacents de la maladie. Ce traitement est administré par voie orale, offrant une approche potentiellement plus accessible pour les patients.

Un essai clinique randomisé a été mené sur 71 patients répartis sur 22 sites en Chine. Les participants ont été divisés en groupes recevant soit un placebo, soit des doses actives du médicament. Les doses administrées étaient de 30 mg ou 60 mg par jour, sur une période d'observation de 12 semaines. Les résultats ont montré que les patients recevant la dose de 60 mg par jour ont enregistré un gain moyen de capacité vitale forcée de +98,4 mL, comparé à une perte de 20,3 mL dans le groupe placebo. Ces résultats soulignent l'efficacité potentielle du traitement, tout en maintenant des profils de sécurité gérables.

En février 2023, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé la désignation de médicament orphelin à rentosertib, reconnaissant ainsi son potentiel pour traiter une maladie rare et grave.

L'algorithme au cœur de la découverte

Le développement de ce médicament repose sur Pharma.AI, le pipeline computationnel propriétaire d'Insilico Medicine. Ce système se compose de moteurs distincts qui gèrent des tâches spécifiques en biologie et en ingénierie chimique. PandaOmics, l'un de ces moteurs, joue un rôle crucial dans la phase initiale de découverte des cibles. Il analyse de vastes ensembles de données biologiques, incluant la génomique et les résultats d'essais cliniques, pour identifier des modèles de réseaux biologiques complexes.

PandaOmics a réussi à isoler TNIK comme cible biologique principale pour l'intervention sur la FPI. Cette approche a permis de contourner les voies de la kinase tyrosine réceptrice, souvent ciblées par les traitements antifibrotiques existants. Le système a cartographié TNIK comme un nœud central régulant la fibrose et l'inflammation à travers divers canaux de signalisation, tels que Wnt, TGF-β, Hippo/YAP-TAZ, JNK, et NF-κB. En intégrant des marqueurs de vieillissement, PandaOmics évalue l'implication des cibles biologiques dans le processus de vieillissement et d'inflammation chronique.

La conception moléculaire générative

Après avoir identifié la cible, le moteur Chemistry42 prend le relais pour la conception moléculaire générative. Contrairement aux méthodes traditionnelles de criblage à haut débit, Chemistry42 utilise l'apprentissage par renforcement tensoriel génératif pour créer des molécules qui s'alignent avec le site de la protéine cible. Ce processus permet de concevoir des molécules en tenant compte à la fois de l'ajustement structurel et des propriétés pharmacologiques requises.

Au cours de cette phase, 79 molécules physiques ont été synthétisées pour des tests, et la 55ème itération a été sélectionnée pour avancer vers les tests précliniques. Ce processus a permis de réduire considérablement le délai entre le début du projet et la nomination du candidat préclinique, le ramenant à 18 mois seulement. L'architecture fondamentale de ce processus découle de la publication de la méthodologie GENTRL par l'entreprise en 2019 dans Nature Biotechnology, établissant des systèmes reproductibles pour la génération moléculaire.

Validation par analyse protéomique

L'évaluation clinique du médicament inclut une analyse protéomique complexe pour valider les interactions biologiques prédites par les algorithmes. Insilico Medicine utilise des cadres internes d'horloge de vieillissement protéomique pour capturer des résultats exploratoires en géroscience. Ces horloges, telles que ProtAge, OrganAgechrono, ipfP3GPT, et PAOPAC, suivent les changements d'âge biologique résultant de l'intervention, en utilisant des ensembles de données de comparaison externes pour contextualiser les résultats.

Des recherches publiées dans Aging and Disease ont confirmé que l'inhibition pharmacologique de TNIK produit une activité sénomorphique, réduisant les indicateurs de remodelage de la matrice extracellulaire. Des analyses de signature, telles que SenMayo et CellAge, sont également menées pour évaluer la biologie de la sénescence et du phénotype sécrétoire associé à la sénescence au sein des modèles cellulaires.

Documentation et validation du pipeline

La progression de rentosertib à travers le pipeline clinique est soigneusement documentée et évaluée par des pairs, assurant une traçabilité des données essentielle pour vérifier les capacités de l'IA dans les sciences de la vie. Des publications dans Nature Biotechnology et le Journal of Medicinal Chemistry détaillent les différentes étapes du développement, de la découverte de la cible à la validation clinique. Nature Medicine a documenté les données de sécurité de Phase IIa et de fonction pulmonaire, fournissant une validation empirique des prédictions computationnelles.

Alex Zhavoronkov, fondateur et CEO d'Insilico Medicine, souligne que rentosertib représente un programme déterminant pour l'entreprise, illustrant l'arc complet de leur mission. Ce programme démontre comment l'IA peut non seulement accélérer le processus de découverte de médicaments, mais aussi ouvrir de nouvelles voies en biologie et chimie thérapeutiques.

L'essai de Phase III en cours soumet les algorithmes génératifs au test ultime de l'efficacité clinique, marquant une étape cruciale dans l'adoption de l'IA dans le domaine biopharmaceutique.