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Deepmind met en ligne un atlas pré-calculé couvrant environ neuf milliards de substitutions d'ADN et introduit un score unique, AVI, pour prioriser les variants. Un cas d'épilepsie et des analyses de cohorte illustrent l'intérêt, tandis que l'organisation présente des limites et propose un accès non commercial, avec une offre via Google Cloud à venir.
Un cas GREGoR et des chiffres face aux méthodes établies
Le consortium GREGoR a utilisé un dossier consacré aux maladies rares non résolues comme test en conditions réelles. Chez un enfant souffrant d'une épilepsie sévère sans diagnostic malgré le séquençage, l'AVI a hissé un variant du gène DNM1, auparavant classé incertain, en tête des candidats. Les prédictions d'AlphaGenome suggéraient la création d'un site d'épissage aberrant allongeant la protéine de 13 acides aminés, un effet propre à une version du gène exprimée exclusivement dans le cerveau, ce qui explique l'absence de signal dans des analyses menées sur du sang. Une expérience en laboratoire a confirmé cette hypothèse, et des chercheurs recommandent de reclasser le variant comme probablement causant la maladie. Dans les cas déjà élucidés par GREGoR, l'AVI a positionné le variant causal dans les 50 premiers choix dans 29,5 % des cas, alors que CADD y parvenait dans 12,5 % des cas. Deepmind indique que l'AVI a obtenu de meilleurs résultats que les outils existants sur des variants déjà annotés cliniquement, notamment dans les régions non codantes, même si certains outils concurrents restent supérieurs pour certaines tâches.
Ce que couvre l'atlas et comment il produit ses prédictions
L'AlphaGenome Atlas fournit des prédictions pour chacun des environ neuf milliards de changements d'une lettre, avec une estimation de leur impact sur des processus moléculaires dans des centaines de types cellulaires et de tissus. L'ensemble de données atteint un pétaoctet, plus de 30 fois la base AlphaFold. Il s'appuie sur AlphaGenome, présenté en 2025, qui lit des séquences d'un million de lettres d'ADN et prédit l'intensité d'expression d'un gène, la liaison de protéines régulatrices et l'épissage du transcrit. Le modèle, qui devait jusqu'ici être interrogé variant par variant, bénéficie désormais de réponses pré-calculées, avec en moyenne environ 27 000 valeurs de prédiction par variant. L'atlas cible notamment les quelque 98 % du génome non codant, où se situent la plupart des variants associés aux maladies et dont l'effet était le plus difficile à déduire. Plus largement, il vise à aider à trier parmi les variations humaines, très nombreuses à l'échelle individuelle, alors que distinguer les rares variants délétères reste hors de portée d'un criblage expérimental exhaustif.
AVI, un score unique sur 18 caractéristiques pour chaque variant
Pour rendre exploitables des milliers de valeurs de sortie par variant, l'équipe a conçu l'AlphaGenome Variant Impact Score (AVI), un nombre unique résumant la probabilité d'impact. Un petit réseau de neurones agrège les prédictions d'AlphaGenome avec celles du modèle AlphaMissense et deux mesures de stabilité évolutive d'un site d'ADN. L'AVI repose sur 18 caractéristiques d'entrée, bien moins que CADD qui en mobilise plus de 150. L'entraînement a été réalisé en considérant les variants très rares comme probablement nuisibles et les variants fréquents comme probablement bénins, faute de certitude sur la nocivité de la plupart des mutations individuelles. Pour chaque variant, l'atlas détaille aussi les processus qui contribuent au score, comme l'épissage ou l'action d'un interrupteur régulateur.
Études de population : 22 % de liens supplémentaires détectés
L'atlas est pensé pour renforcer les analyses de cohorte, où l'effet de variants rares doit être évalué de manière groupée. Lorsque variants bénins et efficaces se mélangent, le signal est noyé. Gareth Hawkes (Université d'Exeter) a utilisé l'atlas pour ne regrouper que des variants prédits d'effet similaire dans les données de plus de 54 000 participants du UK Biobank. Cette stratégie a mis au jour 22 % d'associations supplémentaires entre des variants non codants et des niveaux de protéines sanguines par rapport à des filtres usuels. À partir des prédictions, l'équipe a en outre dérivé 2 601 motifs courts récurrents d'ADN, lieux d'attache privilégiés de protéines régulatrices.
Limites connues et modalités d'accès à l'atlas
Deepmind souligne des limites : tous les types cellulaires ne sont pas modélisés et certains effets passant par la quantité d'autres protéines régulatrices échappent encore au modèle. L'atlas et l'AVI sont décrits comme des instruments destinés à la recherche et représentent seulement un des éléments de preuve possibles dans un processus de diagnostic. Pour ce qui est de l'accès, l'atlas peut être utilisé gratuitement à des fins non commerciales via un portail web, une API et en tant que compétence intégrée à Google Antigravity. Un accès commercial sera proposé via Google Cloud.
